La Validation de Nettoyage Automatisée : Foire aux Questions

1.   Quels méthodes sont utilisés lors de la production de calculs MACO pour la validation de nettoyage automatisée ?

Il existe plusieurs méthodes qui sont utilisés pour calculer le Maximum Allowable Carry Over (MACO). Si l’on observe l’évolution des changements d’approches quant au calcul des limites, on constante l’évolution des calculs MACO, partant de limites arbitraires pour arriver à la Science, c’est à dire des limites basés sur la santé et la prise de risque.

Initialement, le calcul MACO était basé sur la méthode arbitrare du PPM (Part Par Millions). Puis, c’est la critère basé sur la dose qui à fait son apparition, utilisant des données limités comme les valeurs LD50, qui étaient appliqués pour dériver le MACO pour le prochain produit. De nos jours, la pensée réglamentaire contemporaine à propos des limites MACO prends en compte les calculs de limites basés sur la santé (HBELs) en se basant sur ce qui est acceptable ou permis comme exposition journalière (ADE/PDE). Les valeurs ADE ou PDE se calculent en fonction de données toxicologiques scientifiquement sûres et incorporent une approche basé sur le risque pour dériver leurs valeurs.

Il est nécessaire d’appliquer le MACO pour les ingrédients phamarceutiques actifs, les résidus microbiens, les résidus des agents de nettoyage et les désinfenctants quand cela s’applique.

2.  Comment je calcule les limites de la validation de nettoyage automatisée en utilisant des feuilles de calcul ?

Partout dans le monde, il est courant d’utiliser des feuilles de calcul et elles sont conçues pour gérer les données financières et réaliser des analyses financières.

Les logiciels de feuilles de calcul n’ont pas été conçus pour les données de validation de nettoyage automatisée et les calculs avancés de MACO. Ces feuilles de calcules et les outils de feuilles de calcul n’ont pas de fonctionnalités de conformité intégrés, ni de fonctions d’intégrités des données, ni de fonctions de validation de formule. Bien que certaines entreprises ont utilisés de tels feuilles de calcul pour calculer les limites de la validation de nettoyage automatisée, il s’agit en réalité d’une solution palliative et cela ne pourrait jamais remplacer un système logiciel dédié à la validation de nettoyage automatisée.

Il est préférable d’utiliser une solution dédiée de validation de nettoyage automatisée qui non seulement adhère à l’intégrité de donné et aux régulations 21 CFR Part 11 mais qui est à la fois suffisamment flexible pour calculer des centaines de facteurs de risque simultanément et de présenter les pires scénarios.  Novatek International offre un logiciel de la validation de nettoyage automatisée.

3.    Comment je peux trouver le produit de la pire éventualité?

Le produit de la pire éventualité est déterminé en utilisant à la fois les propriétés du produit et de l’API dans le produit. La première mesure de la pire éventualité est la toxicité basée sur l’exposition journalière : plus le PDE est bas, plus le produit est toxique. La mesure de la pire éventualité prend aussi en compte les propriétés physiques telles que la solubilité dans l’eau, la solubilité dans d’autres solvants, ou la nettoyabilité.

Il est possible d’opérer un calcul simple afin d’obtenir un score de risque en assignant les données toxicologiques à des plages, leur solubilité, et d’autres propriétés physiques à des notes de risque, pour ensuite assigner à chaque critère un poids de mesure.

L’analyse de la pire éventualité prends en considération le risque associé à chaque facteur et choisi la pire éventualité entre différentes options. Parfois, un équipement difficile d’accès, une surface difficile à nettoyer ou un API non-soluble peuvent être pire que la toxicité, donc cela à revient à chacun d’évaluer tous les types de risques et de choisir scientifiquement la pire éventualité. Finalement, la méthode de la pire éventualité doit aussi considérer les produits efficaces et les produits non-efficaces quand il s’agit de déterminer le composé de marquage.

4.   En quoi consistent les équations MACO ?

Il existe différentes approches quant au calcul des valeurs MACO au niveau du lot. Il s’agit des équations pour calculer le MACO. La dernière équation est celle qui utilise les données toxicologiques pour calculer la valeur MACO. L’industrie est en train de faire la transition du MACO au MSC, ce qui représente la manière la plus sûre de rapporter les valeurs.

5.    Comment je peux calculer les limites de la validation de nettoyage automatisée?

Selon les lignes directrices PIC/S PI 006-01, les énoncés suivants concernent la définition des limites.

Ce qui est se rapporte comme résidus de produits doit se conformer au critère défini, par exemple le plus strict des trois critères suivants :

1. Pas plus de 0.1 % (1/1000^ème) de la dose thérapeutique normale de n’importe quel produit peut apparaitre dans la dose quotidienne maximale du produit suivant.
2. Pas plus de 10 ppm de n’importe quel produit peut apparaître dans un autre produit.
3. Aucune quantité de résidus ne peut être visible sur l’équipement après que les procédures de nettoyages ont été accomplies.

Au cours des 10 dernières années, le calcul basé sur la dose (ex. 1/1000^ème dose) est devenu prépondérant dans la fabrication de produits pharmaceutique. Quand une donnée base sur la dose n’est pas disponible, une valeur absolue (ex. 10ppm) est prescrite.

Quant aux résidus dont les données de doses ne sont pas disponibles mais les données toxicologiques le sont (ex : tensioactifs), la norme est d’accomplir les calculs en se basant sur les valeurs NOEL/ADI (pas de niveau d’effet/ingestion quotidienne acceptable) en l’accompagnant d’un facteur de sécurité (SF).

Les limites de nettoyage sont calculées au niveau du lot, mais elles doivent aussi être calculés au niveau du point d’échantillonnage pour qu’ainsi les résultats des échantillons collectés pour la validation de nettoyage automatisée et la surveillance d’évènements intérimaire après les opérations de nettoyage peuvent être comparés avec ces limites pour confirmer que le processus de nettoyage est efficace. Ces équations utilisent les deux types de données, ainsi que le facteur de récupération de la méthode d’échantillonnage pour calculer les limites MAC par point d’échantillonnage.

6.   Quels sont les différences entre MAC, MACO et MSC ?

MAC désigne le report maximum autorisé, et MACO signifie virtuellement la même chose, la différence étant que l’acronyme MACO divise le C en deux mots ce qui donne le maximum autorisé de report. Peu importe l’acronyme, cela renvoi au report maximum autorisé de contamination du produit précédent, agent de nettoyage, ou n’importe quel résidu qui est transmit au prochain produit manufacturé par le même équipement.

Avec le temps, alors que l’industrie évolua, les experts à ce sujet se sont questionnés… Qui décide cette limite de report? Au-delà de ce qui est permis, ne devrions-pas utiliser la science pour déterminer le niveau de sécurité maximum de rapport ? La nouvelle science et l’approche basée sur le risqué pour la validation de nettoyage automatisée utilise les limites d’expositions basé sur le risque sanitaire (HBELs), ainsi que les dernières techniques, pour fournir aux entreprises des moyens de nettoyer efficacement, en confirmant que le rapport maximum de sécurité n’est pas franchis, tout en garantissant la qualité produit ainsi que la sécurité du patient.